Ανατολικές σατραπείες
Αφού περίμενε ενισχύσεις από τη Μακεδονία, απέλυσε τους πιο καταπονημένους στρατιώτες και επέστρεψε στην Φοινίκη για να κατευθυνθεί προς τον Ευφράτη, όπου ο Δαρείος συγκέντρωνε στρατό από τις ανατολικές επαρχίες. Λέγεται ότι κατέστειλε μια επανάσταση των Σαμαρειτών που έκαψαν ζωντανό τον στρατηγό του Ανδρόμαχο. Η επανάσταση κατεστάλη, η Σαμάρεια κατέστη ελληνική πόλη, ενώ νέες πόλεις ιδρύθηκαν για να διασφαλιστεί η περιοχή της Κοίλης Συρίας: ηΠέλλα, το Δίον, η Πιερία, τα Γάδαρα και τα Γέρασα. Όταν διέβη τον ποταμό Ευφράτη ίδρυσε τοΝικηφόριον και κατά την πορεία του στην βόρεια Μεσοποταμία, επανίδρυσε την παλαιά Ορχόη σεΈδεσσα και όπως πιστεύεται την πόλη Δάρας. Πέρασε τον ποταμό Τίγρη, και έφτασε στο οροπέδιο των Γαυγαμήλων, περίπου 90 χλμ. από τα Άρβηλα. Εκεί νίκησε για άλλη μια φορά τον περσικό στρατό στην ομώνυμη μάχη των Γαυγαμήλων, διαλύοντας όλα τα υπολείμματα των περσικών δυνάμεων. Σε ανάμνηση της μεγαλειώδους νίκης του ίδρυσε μια νέα Αλεξάνδρεια. Ο Δαρείος διέφυγε προς την Μηδεία, και ο Αλέξανδρος προέλασε προς τα Σούσα και από εκεί προς την Περσέπολη όπου και βρήκε τον αυτοκρατορικό θησαυρό, αποτελούμενο από περίπου 180.000 τάλαντα σε χρυσό και ασήμι. Η ανακάλυψη αυτού του θησαυρού τον βοήθησε να ξεπεράσει τα οικονομικά προβλήματα που μεγάλωναν κατά την διάρκεια της εκστρατείας. Στην Περσέπολη κατέλυσε για λίγους μήνες. Στις 30 Ιανουαρίου του 330 π.Χ., όμως, πυρπόλησε την Περσέπολη μετά από μεθύσι.[36]
Φεύγοντας από την Περσέπολη προχώρησε προς τη Μηδεία όπου βρίσκονταν τα Εκβάτανα (σημερινό Χαμαντάν), αναζητώντας τον Δαρείο. Καταλαμβάνοντας τα Εκβάτανα περιήλθαν στα χέρια του και όλες οι εξουσίες στην Περσική Αυτοκρατορία. Σε αυτό το σημείο, ο σκοπός της εκστρατείας είχε ουσιαστικά τελειώσει. Η υποχρέωση των Ελλήνων συμμάχων του είχε τελειώσει κι έτσι έστειλε πίσω όσους επιθυμούσαν να μην τον ακολουθήσουν σε επόμενη εκστρατεία. Επίσης ανέθεσε στον Παρμενίωνα τη μεταφορά όλων των περσικών θησαυρών στην ακρόπολη των Εκβατάνων.
Μαθαίνοντας ότι ο σατράπης της Βακτρίας Βήσσος συνέλαβε τον Δαρείο και ανέλαβε ο ίδιος την εξουσία, συνέχισε τον δρόμο του και διέλυσε τους στασιαστές οι οποίοι στην φυγή τους είχαν δολοφονήσει τον Δαρείο. Ο Αλέξανδρος έστειλε το σώμα του Δαρείου για να ταφεί με βασιλικές τιμές και τα τοπικά έθιμα στην Περσέπολη. Με τον θάνατο του Μεγάλου Βασιλιά ο Αλέξανδρος προβλήθηκε ως νόμιμος διάδοχος της δυναστείας των Αχαιμενιδών.
Για να υποστηρίξει τον νέο του τίτλο, και να εξασφαλίσει τον έλεγχο όλης της αυτοκρατορίας κινήθηκε εναντίον του Βήσσου και των υπόλοιπων σατραπών που συνέβαλαν στην δολοφονία του Δαρείου. Η εκστρατεία του στις ανατολικές σατραπείες ξεκίνησε με την εκκαθάριση τηςΥρκανίας όπου, στα όρη των Ταπούρων, είχαν καταφύγει και οι Έλληνες μισθοφόροι του Δαρείου με αρχηγό τον Ναβαρζάνη. Μετά από την υποταγή της Υρκανίας διέσχισε την Παρθία και στην πόλη Σουσία της Αρείας, ο σατράπης Σατιβαρζάνης δήλωσε υποταγή, διατηρώντας το αξίωμά του. Μετά την αναχώρησή του Αλέξανδρου όμως για την Βακτρία, όπου ο Βήσσος συγκέντρωνε στρατεύματα, ο Σατιβαρζάνης σκότωσε την φρουρά που είχε αφήσει ο Αλέξανδρος και συγκέντρωσε στρατό για να βοηθήσει τον Βήσσο. Ο Αλέξανδρος επέστρεψε αλλά ο Σατιβαρζάνης διέφυγε με 2000 ιππείς. Στην θέση του διορίστηκε ο Αρσάκης. Αφού ίδρυσε μια νέα πόλη, την Αλεξάνδρεια των Αρείων, κατέφυγε στην Φράδα της Δραγιανής για να χειμάσει.
Εκεί αποκαλύφθηκε μια συνωμοσία που είχε σκοπό την δολοφονία του Αλέξανδρου. Ως ηθικός αυτουργός εμφανίστηκε ο Φιλώτας, γιος του Παρμενίωνα, ο οποίος τελικά καταδικάστηκε σε θάνατο από την συνέλευση του μακεδονικού στρατού. Ο Αλέξανδρος φοβούμενος την αντίδραση του Παρμενίωνα στην εκτέλεση του γιου του, διέταξε την δολοφονία του.
Το χειμώνα του 330 π.Χ. έφτασε στον Ινδικό Καύκασο όπου ίδρυσε άλλη μια Αλεξάνδρεια. Ο Βήσσος έφυγε μακριά, περνώντας τον ποταμόΏξο καίγοντας τα πλοία του μετά την διέλευση και εγκαταστάθηκε στα Ναύτακα της Σογδιανής. Ο Αλέξανδρος τον ακολούθησε στην Σογδιανή και έστειλε τον Πτολεμαίο εναντίον του, ο οποίος τον συνέλαβε και τον οδήγησε στον Αλέξανδρο. Ο Βήσσος εκτελέστηκε και ο Αλέξανδρος προχώρησε προς την πρωτεύουσα της Σογδιανής, Σαμαρκάνδη, καθώς και στο Τασκέντ, που σήμερα είναι οι δύο σημαντικότερες πόλεις του Ουζμπεκιστάν. Ακολούθως έφθασε στον ποταμό Ιαξάρτη όπου ίδρυσε τη μακρινότερη απ' όλες τις Αλεξάνδρειες, την Αλεξάνδρεια Εσχάτη, σε μια περιοχή που σήμερα λέγεται Χοτζέντ (στο σημερινό Τατζικιστάν). Κατόπιν πέρασε παράπλευρα από την παγωμένη κορυφογραμμή των Ιμαλαΐων και γύρισε στο Κυμπέρ και στις Ινδίες.
Εκστρατεία στην Ινδία
Μετά τον γάμο του με την Ρωξάνη που είχε ηρεμίσει τα πράγματα στις σατραπείες της κεντρικής Ασίας, την άνοιξη του 327 π.Χ. ξεκίνησε για την κατάκτηση της Ινδικής χερσονήσου. Άφησε τον Αμύντα στην Βακτρία, και περνώντας από την Αλεξάνδρεια έφτασε στον ποταμό Κωφήνα όπου διαίρεσε τον στρατό του. Έστειλε τον Ηφαιστίωνα με τον Περδίκκα να προετοιμάσουν την προέλασή του μέχρι τον Ινδό ποταμό, και ο ίδιος από διαφορετική πορεία έφτασε την άνοιξη του 326 π.Χ. στον Ινδό τον οποίο διέβηκε μέσω της γέφυρας που είχε ετοιμάσει ο Ηφαιστίωνας και πολλών μικρών πλοίων. Συνέχισε την πορεία του προς τον ποταμό Υδάσπη, όπου ο Ινδός βασιλιάς Πώρος περίμενε από την απέναντι πλευρά με συγκεντρωμένο στρατό ώστε να τον εμποδίσει να περάσει. Ο Αλέξανδρος έστειλε στρατιώτες να μεταφέρουν αποσυναρμολογημένα τα πλοία που είχαν χρησιμοποιηθεί στην διάβαση του Ινδού, και με την υπόλοιπη δύναμη και ενισχυμένος από 5000 Ινδούς συνέχισε για τον Υδάσπη.
Η διάβαση του ποταμού ήταν δύσκολη αλλά τελικά έγινε με επιτυχία τον Ιούλιο του 326 π.Χ., ώστε να ακολουθήσει μια μεγάλη μάχη μεταξύ του στρατού του Αλεξάνδρου και του στρατού του Πώρου ο οποίος ανερχόταν σε 4000 ιππείς, 300 άρματα, 200 πολεμικούς ελέφαντες και 30000 πεζούς. Οι Μακεδόνες αντιμετώπισαν με ευκολία το ιππικό του Πώρου και τελικά κατάφεραν να υπερισχύσουν στην πρωτόγνωρη γι' αυτούς μάχη εναντίον των ελεφάντων κερδίζοντας μια μεγάλη νίκη.
Στις όχθες του Υδάσπη ίδρυσε δύο πόλεις, την Νίκαια και την Βουκεφάλα (προς τιμή του αλόγου του που πέθανε εκεί). Αφήνοντας τονΚρατερό να επιβλέπει το χτίσιμο των πόλεων, συνέχισε την πορεία του και μετά από μια νίκη στα Σάγγαλα, σταμάτησε μπροστά στον ποταμόΎφαση. Επιθυμία του Αλέξανδρου ήταν να συνεχίσει περνώντας τον ποταμό και την έρημο που εκτεινόταν μετά από αυτόν, συνάντησε όμως την έντονη αντίδραση του στρατού του. Οι κουρασμένοι σωματικά και ψυχικά στρατιώτες του συγκεντρώθηκαν στο στρατόπεδο και φώναζαν ότι δεν ήθελαν να συνεχίσουν. Τελικά ο Αλέξανδρος αποφάσισε να επιστρέψει. Μετά από τελετές διαίρεσε σε τμήματα τον στρατό του και επέστρεψε στην Νίκαια και την Βουκεφάλα, και λαμβάνοντας ενισχύσεις από την Ελλάδα στράφηκε προς τον νότο. Ναυπήγησε στόλο και πλέοντας τους ποταμούς Υδάσπη και Ινδό, με τμήματα του στρατού του στην αριστερή και δεξιά όχθη, έφθασε σε ένα σημείο όπου έδωσε φονική μάχη με τους Μαλλούς όπου και τραυματίστηκε. Τελικά έφτασε στην πόλη Πάτταλα την οποία οχύρωσε και ανοικοδόμησε.
Ο δρόμος της επιστροφής
Για την επιστροφή ο Αλέξανδρος χώρισε το στράτευμά του σε τρία μέρη. Το πρώτο με αρχηγό τον Κρατερό ακολούθησε πορεία προς την Αλεξάνδρεια Αραχωσίας (Κανταχάρ) και μέσω της κοιλάδας του Ετύμανδρου εγκαταστάθηκε στην Καρμανία όπου περίμενε τον Αλέξανδρο. Το δεύτερο ήταν ο στόλος, που με αρχηγό τον Νέαρχο, παρέπλευσε τις ακτές της Περσίας όπου βρίσκονταν οι χώρες των Ωρών, των Γεδρωσιών και των Ιχθυοφάγων, προς τον μυχό του κόλπου.
Το τρίτο μέρος του στρατεύματος με τον Αλέξανδρο ξεκίνησε από τα Πάτταλα (τέλη Αυγούστου 324 π.Χ.) για να διασχίσει την έρημο τηςΓεδρωσίας. Στο πρώτο μέρος της πορείας δεν υπήρξαν δυσκολίες αλλά στην έρημο της Γεδρωσίας ο καύσωνας και η έλλειψη νερού προκάλεσαν μεγάλες απώλειες. Μετά από 60 μέρες σταμάτησε για ανάπαυση στην πρωτεύουσα της Γεδρωσίας, Πούρα, και προχώρησε στην Καρμανία όπου συνάντησε τον Κρατερό. Στην Καρμανία έφτασε και ο Νέαρχος όπου έδωσε αναφορά για την πορεία του, και συνέχισε τον περίπλου ως τις εκβολές του ποταμού Τίγρη. Ο Αλέξανδρος πήρε ένα μέρος του στρατεύματος και αφού πέρασε από τους Πασαργάδες προχώρησε στην Περσέπολη όπου διόρισε σατράπη τον Πευκέστα ο οποίος είχε σώσει την ζωή του Αλέξανδρου στην μάχη στους Μαλλούς.
Την άνοιξη του 324 π.Χ. έκανε γιορτές στα Σούσα για την ολοκλήρωση της κατάκτησης της Περσίας. Οργάνωσε μικτούς γάμους Μακεδόνων με Περσίδες και ο ίδιος πήρε ως δεύτερη σύζυγο την Στάτειρα, την κόρη του Δαρείου. Εξόφλησε τα χρέη των Ελλήνων στρατιωτών του, με ένα ποσό που ανήλθε σε 20.000 τάλαντα και μοίρασε δώρα και τιμές σε όσους είχαν ανδραγαθήσει. Οι σατράπες της επικράτειας έφεραν εκεί και 30.000 έφηβους Πέρσες που είχαν εκπαιδευτεί και οπλισθεί μακεδονικά, τους οποίος ονόμασε «Επιγόνους».
Άρχισε να οργανώνει νέες εκστρατείες και αφού έστειλε τον Ηφαιστίωνα να εξερευνήσει τις ακτές του Περσικού κόλπου, ο ίδιος με επίλεκτες μονάδες κατευθύνθηκε προς την θάλασσα μέσω του ποταμού Ευλαίου. Στην Ώπι ανακοίνωσε την απόλυση των ηλικιωμένων και των τραυματιών και την συνέχιση της εκστρατείας, αλλά συνάντησε την αντίδραση των στρατιωτών του που δεν ήθελαν να συνεχίσουν μαζί του. Ο Αλέξανδρος τότε μοίρασε αξιώματα σε Πέρσες και ορισμένους τους ονόμασε συγγενείς του, πράγμα που ανάγκασε τους Μακεδόνες να του ζητήσουν συγνώμη και να τον ακολουθήσουν.
Θάνατος
Ο Αλέξανδρος επέστρεψε στην Βαβυλώνα και άρχισε να οργανώνει τον περίπλου της Αραβίας και την εξερεύνηση των ακτών της Βόρειας Αφρικής. Λίγο πριν την αναχώρηση για την Αραβία, στις 2 προς 3 Ιουνίου 323 π.Χ. συμμετείχε σε συμπόσιο έπειτα από το οποίο εκδήλωσε πυρετό, που διάρκεσε και τις επόμενες ημέρες αναγκάζοντάς τον να μεταθέσει την ημερομηνία αναχώρησης. Μετά από μια σύντομη βελτίωση της υγείας του κατέρρευσε ξανά, χωρίς να μπορεί να περπατήσει ή να μιλήσει. Η φήμη ότι είχε ήδη πεθάνει ανάγκασε τους στρατηγούς του να επιτρέψουν σε όλους τους στρατιώτες του να περάσουν από τον κρεβάτι του για να τον χαιρετίσουν. Μετά από δύο ημέρες πέθανε, στις 13 Ιουνίου 323 π.Χ.. Λίγο πριν πεθάνει ρωτήθηκε σε ποιόν αφήνει την βασιλεία του και απάντησε «τῷ κρατίστῳ»,[37] δηλαδή «στον δυνατότερο». Σύμφωνα με ένα θρύλο, μουμιοποιήθηκε και θάφτηκε σε ένα γυάλινο φέρετρο γεμάτο μέλι.[38]